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Als am 9. September 1802 württembergische Truppen Zwiefalten besetzten, wurde ein blühendes Staatswesen zerschlagen, das als „unmittelbares Reichsstift Zwiefalten“ politisch, wirtschaftlich und kulturell souverän gewesen war. Der neue Herrscher, Kurfürst Friedrich von Württemberg, verpachtete und verkaufte vom 27. Februar 1803 an die Klostergüter und ließ alle beweglichen Wertgegenstände nach Stuttgart überführen.
Im Reichsdeputationshauptschluss vom 25. Februar 1803, der die Säkularisation kirchlicher Güter verfügte, war im Paragraph 35 festgelegt, dass mit dem Vermögen auch der Aufwand „für Gottesdienst, Unterrichts- und andere gemeinnützige Anstalten“ an den Staat überzugehen habe. Denn wer Vorteile wahrnehme, müsse auch die damit verbundenen Nachteile tragen. Mit dieser Verpflichtung war die administrative Voraussetzung geschaffen, die längst fällige Reform des öffentlichen Gesundheitswesens und damit der Irrenpflege einzuleiten. Unmittelbare Folge war ab 1811 die Planung einer zentralen Irrenanstalt, als deren Standort Zwiefalten gewählt wurde, weil das Kloster leer und kostengünstig umzubauen war. Mit den Kranken und in aufgeklärtem Gewand zog der karitative Geist der Klostergründer wieder in die alten Mauern ein.